1839年 55岁
1月8日 离京南下。沿途探访广东鸦片流毒情形，征询禁烟意见，密令逮捕重要烟犯。
3月10日 抵广州。
18日 召集十三行商人宣布谕帖，命各国烟贩限期呈缴鸦片。
招致袁德辉等4人入幕，翻译英文《广州周报》，了解外情动态。
开如组织翻译英人慕瑞著《世界地理大全》，译后辑成《四洲志》一书。
4月 赴虎门查验收缴趸船烟箱。
6月 清廷颁布《钦定严禁鸦片烟条例》39条。
3至23日 亲自在虎门海滩监督销毁没收的全部外国鸦片。
7月 先后在广州靖海门外、东炮台前煮化省内缴出的鸦片。
英船水手在尖沙咀村纵洒闹事，殴死村民林维喜。
借“观凤试 ”，向诸生了解广东官兵包庇鸦片走私等情状。
亲自审讯贪贿舞弊，放私入口的水师官弁梁恩升等人。
责令义律交出林维喜案凶犯。
饬袁德辉和美国传教士伯驾翻译瑞士人滑达尔著《各国律例》部分段落，了解外国法律制度。
8月 英驻华海军司令官士密率舰“窝拉疑”号抵澳门。以义律拒不交出凶手，下令断绝英船和在澳门英商的食物接济，撤其买办工人。
23日 下令驱逐澳门英商。
9月 义律、士密挑起九龙海战。
抵澳门巡视，争取澳门葡萄牙当局宣布“中立 ”。
6日起 驻扎虎门镇口，布置对英交涉和战备事宜。
14日 派余保纯等赴澳门同义律谈判。
10月 英国内阁会议决定发动侵华战争。
11月 指挥兵勇坚垒固军，以守为战，接连挫败英国侵略者在穿鼻、官涌的武装挑衅。
从澳门等处密购葡萄牙和英国制造的新式铜、铁大炮，配置虎门各炮台。
组织翻译英人德庇时的《中国人 》、地尔洼的《在中国做鸦片贸易罪过论》。
11月26日 奉旨出示，宣布从12月6日起停止英国贸易。
12月 道光帝下令断绝英国贸易，并出示列其罪状，宣布各国。
在天后宫接见英船“杉达”号遭难人员。
拒绝义律在不交凶、不具结的情况下求通贸易的要求。
本年作《海国纪闻序》。
1840年 56岁
1月 道光帝放邓廷桢为两江总督( 后改调闽浙总督)，林则徐为两广总督。
奉旨宣布正式封港，断绝英国贸易。
8日 士密宣布英舰自15日起封锁广州海口。
2月 英国政府任命乔治・懿律和义律为侵华的正副全权公使。
接任两广总督，下令停止澳门贸易。
招募水勇，督造战船，组织兵勇操练，增建炮台。
6月 英国侵华远征军开抵澳门海口，鸦片战争正式爆发。
水师兵勇火攻英船于磨刀外洋。
6月30日 英军因广东防守严密，主力北上进犯闽、浙沿海。
7月 向美商购置“甘米力治”号，改装战舰，配入水师。
3日 英舰“布朗底”号侵犯福建厦门，被守军击退。
6日 英军攻陷浙江定海。
8月 英军抵天津大沽口外，琦善派员接受英国公文。离广州赴狮子洋检阅水师兵勇联合演习。颁发《剿匪兵勇约法七章》，组织水师出洋剿办英军。
31日 出洋水师败英舰于矾石洋。
9月 上奏自请处分并沥陈制炮造船主张，要求赴浙江收复定海。
琦善和义律谈判，答应惩治抵抗派等换取英军撤兵南返。
17日 道光帝派琦善为钦差大臣，赴广东查办。
28日 道光帝下旨将林则徐、邓廷桢交部议处。
10月 交卸督篆，奉旨留广州以备查问原委。移住高第街连阳盐务公所。
11月 英侵略军返抵澳门海面。
向怡良献策，维护广东抗敌局面。
12月 琦善接任两广总督，撤除海防工事，解散壮勇，向义律议和。
向琦善建议铸炮造船等事，琦善不准。1841年 57岁
1月 奉旨“协办夷务 ”。
7日 英军攻陷大角、沙角炮台。
中旬 琦善私自和义律谈妥《善定事宜章程》。
26日 英军占领香港。
27、28日 琦善与义律在狮子洋莲花冈会谈，准备签订《善定事宜章程》， 因对条文尚有分歧，双方同意缓期签订。
30日 道光帝派皇侄奕山为靖逆将军，调动内地兵力，赴粤剿办英军。
2月 劝说怡良揭露琦善私自割让香港罪行。
10日 琦善与义律在镇远山后之蛇头湾会谈，议定于10日后签订《善定事宜章程》， 旋因琦善接旨宣战而流产。
26日 英军攻陷横档、虎门诸炮台，溯珠江而上，进逼广州。
3月 捐资招募壮勇，保卫广州。
5日 参赞大臣杨芳至广州。
13日 琦善被锁拿离粤进京查办。
20日 杨芳与义律议定休战协定。
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